PENGARUH HIPERTENSI PADA PROGRESI GAGAL GINJAL

Pendahuluan

Hipertensi dan ginjal mempunyai hubungan yang sangat erat. Penurunan fungsi ginjal akibat kerusakan ginjal hampir selalu dikaitkan dengan patogenesis hipertensi. Sebaliknya kerusakan ginjal sering merupakan perkembangan lanjut dari hipertensi.

Progresi gagal ginjal dapat terjadi pada hampir semua bentuk penyakit ginjal kronik. Mekanisme yang mendasari progresi penyakit ginjal kronik menuju ke gagal ginjal terminal lebih ditentukan oleh berbagai faktor sekunder dari pada kelainan primernya. Hipertensi merupakan salah satu faktor sekunder yang berperan pada progresi penurunan fungsi ginjal pada penyakit ginjal kronik. Faktor lain seperti hiperglikemia, hiperlipidemia, hiperfosfatemia, asupan protein yang berlebih, dan asidosis metabolik juga berpengaruh pada progresi penyakit ginjal kronik. Berbagai studi eksperimental dan studi klinik menunjukkan bahwa hipertensi berperan mempercepat terjadinya kerusakan glomerular pada penyakit ginjal kronik. Dapam upaya menghambat progresi gagal ginjal akibat hipertensi pada penyakit ginjal kronik, tersedianya berbagai obat anti-hipertensi merupakan modal penting.

Petunjuk Bahwa Hipertensi Berperan pada Progresi Gagal Ginjal

1.      Studi Eksperimental

Data dari berbagai studi eksperimental pada tikus menunjukkan bahwa hipertensi berperan terhadap progresi gagal ginjal. Nefrektomi 5/6 bagian ginjal pada tikus hipertensi spontan (spontaneously hypertensive rats= SHR) mengakibatkan peninggian tekanan darah, peninggian ekskresi albumin, penurunan fungsi ginjal, dan secara histologik menunjukkan glomerulosklerosis. Pada kelompok tikus yang mendapat anti-hipertensi golongan ACE-inhibitor menunjukkan kadar kreatinin serum, ekskresi albumin dalam urin, dan indeks glomerulosklerosis lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapat pengobatan. Hal ini menunjukkan bahwa tekanan darah sistemik mempunyai potensi untuk mempertahankan fungsi ginjal dan mengurangi kerusakan ginjal pada SHR dengan ablasi ginjal.

Penelitian lain dengan melakukan nefrektomi subtotal pada tikus Sprague-Dawley, menunjukkan bahwa dengan turunnya tekanan darah progresi penyakit ginjal akan dihambat dan kerusakan ginjal dapat diperbaiki. Penghambatan penurunan fungsi ginjal juga ditunjukkan pada studi intervensi dengan menggunakan ACE-inhibitor pada nefropati oleh karena adriamisin pada SHR. Hasil serupa juga dilaporkan pada penelitian intervensi dengan ACE-inhibior pada model diabetes. Penggunaan anti-hipertensi golongan kalsium-antagonis juga dapat menghambat progresi gagal ginjal yang terjadi pada sisa ginjal tikus yang mengalami nefrektomi 5/6 bagian ginjalnya.

2.      Studi Klinik

Peran hipertensi pada progresi gagal ginjal banyak dipelajari pada pasien penyakit ginjal kronik dengan penyebab diabetik dan non-diabetik. Studi pada 20 pasien nefropati tipe I, menunjukkan korelasi yang bermakna antara tingginya tekanan darah sistolik dengan penurunan laju filtrasi glomerular. Penelitian lain mendapatkan bahwa kecepatan penurunan fungsi ginjal lebih berkorelasi dengan tekanan diastolik. Hipertensi yang tidak tekontrol ternyata juga berperan pada progresi penurunan fungsi ginjal pada pasien nefropati diabetik tipe II.

Pada penyakit ginjal polikistik terdapat korelasi bermakna antara kecepatan progresi gagal ginjal dengan tingginya tekanan darah sistemik. Pada berbagai bentuk penyakit ginjal kronik yang disertai hipertensi, control tekanan darah yang baik akan menghambat progresi penurunan fungsi ginjal. Akan tetapi data dari Northern Italian Cooperative Study Group, menyokong pendapat bahwa hipertensi berperan terhadap progresi gagal ginjal meskipun hipotesis bahwa penurunan tekanan darah akan menghambat progresi gagal ginjal masih perlu klarifikasi.

Mekanisme Kerusakan Ginjal Akibat Hipertensi

Hipertensi glomerular dikemukakan sebagai mekanisme dasar yang berperan pada progresi kerusakan ginjal akibat hipertensi. Keadaan seperti proses menua, diabetes mellitus, ablasi ginjal, dan penyakit ginjal primer juga berperan pada proses terjadinya hipertensi glomerular. Hipertensi glomerular akan mengakibatkan kerusakan sel mesangial, sel endothelial, dan sel epithelial glomerulus, yang pada akhirnya akan berkembang menjadi glomerulosklerosis.

Pada tikus dengan nefritis nefrotoksik, tekanan kapiler glomerulus akan jauh lebih tinggi apabila disertai hipertensi. Keadaan ini akan menimbulkan kerusakan vascular dan glomeruler. Pada model glomerulonefritis akibat proses imunologik, kecepatan progresi gagal ginjal akibat hipertensi tergantung tingginya tekanan sistemik yang diteruskan ke dalam glomerulus. Hal ini terjadi oleh karena arteriol aferen tidak mampu meningkatkan resistensinya secara adekuat.

Selain hipertensi glomerular berbagai kerusakan ginjal akibat pengaruh angiotensin-II (AT-II), hipertrofi glomerular, dan umpan balik tubuloglomerular, ikut berperan terhadap progresi penyakit ginjal kronik. Angiotensin-II merupakan faktor pertumbuhan (growth factor) untuk sel kolagen melalui transforming growth factor-β (TGF-β). Regangan pada sel mesangial akibat hipertensi glomerular, akan merangsang produksi matriks ekstrasel yang akan berakibat terjadinya glomerulosklerosis.

Efek Proteksi Obat Anti-Hipertensi pada Progresi Gagal Ginjal

Obat anti-hipertensi golongan ACE-inhibitor dan kalsium-antagonis banyak dipakai pada pengobatan hipertensi dengan gangguan fungsi ginjal. Efek proteksi terhadap ginjal dari ACE-inhibitor telah banyak diteliti pada studi eksperimental. Efek proteksi ini dikaitkan dengan penurunan tekanan sistemik, penurunan tekanan intraglomerular melalui dilatasi arteriol eferen, dan penghambatan proliferasi sel mesangial melalui penekanan produksi AT-II. Oleh karena efek proteksi ini juga ditunjukkan pada keadaan tekanan darah normal, disimpulkan bahwa efek proteksi ACE-inhibitor terhadap progresi gagal ginjal tidak tergantung pada efek anti-hipertensi. ACE-inhibitor juga mempunyai peran memperbaiki selektivitas ukuran (size selectivity) pada glomerulus. Yang menjadi masalah seberapa jauh hasil pada percobaan binatang dapat diterapkan pada manusia.

Pada pasien hipertensi maligna dan nefropati diabetik ditunjukkan bahwa dengan turunnya tekanan darah maka progresi gagal ginjal dapat dihambat. Berbagai studi klinik menyokong penggunaan obat anti-hipertensi golongan ACE-inhibitor pada pasien nefropati diabetik. Studi yang dilakukan oleh Lewis dkk, pada 409 pasien nefropati diabetik tipe I yang diobati dengan ACE-inhibitor, setelah 4 tahun lebih dari 50% pasien dapat dihambat penurunan fungsi ginjalnya, dibandingkan dengan pasien yang hanya mendapat placebo. Akan tetapi efek proteksi ACE-inhibitor tehadap progresi gagal ginjal pada penyakit ginjal primer masih meragukan.

Sebaliknya efek proteksi anti-hipertensi golongan kalsium-antagonis masih merupakan kontroversi. Studi longitudinal menunjukkan bahwa kalsium-antagonis nifedipin mempunyai manfaat yang sama dengan ACE-inhibitor kaptopril dalam menghambat progresi kerusakan ginjal. Diduga efek terhadap hemodinamik intragomerular penggunaan obat anti-hipertensi kalsium-antagonis berbeda dari efek hemodinamik yang ditimbulkan oleh ACE-inhibitor. Obat anti-hipertensi golongan kalsium-antagonis menurunkan tekanan darah sistemik dan tekanan perfusi ginjal, mengubah lalu-lintas makromolekul pada mesangium, menghambat masuknya kalsium karena tekanan, dan mengurangi hipertrofi ginjal. Anti-hipertensi golongan kalsium-antagonis mempunyai efek dilatasi pada arteriol aferen. Apabila tekanan darah sistemik tidak mengalami perubahan, maka tekanan kapiler glomerular akan meningkat mengakibatkan peningkatan preload glomerular. Sebaliknya apabila tekanan darah sistemik mengalami penurunan, tekanan kapiler glomerular menurun oleh karena penurunan tekanan perfusi yang melebihi peningkatan preload glomerular. Oleh karena itu walaupun kalsium-antagonis menimbulkan dilatasi arteriol aferen dan meningkatkan tekanan glomerular, obat golongan ini masih tetap mempunyai efek proteksi terhadap ginjal.

Yang menjadi masalah adalah, sebatas mana tekanan darah harus diturunkan. Sampai saat ini belum ada batasan yang jelas, walaupun dikatakan bahwa penurunan tekanan darah di bawah 140/90 mmHg diharapkan dapat menghambat progresi gagal ginjal.

Kesimpulan

Dari berbagai studi eksperimental dan studi klinik dapat disimpulkan bahwa hipertensi berperan terhadap progresi penurunan fungsi ginjal pada penyakit ginjal kronik. Pada berbagai bentuk penyakit ginjal kronik, kontrol tekanan darah akan menghambat progresi gagal ginjal. Anti-hipertensi golongan ACE-inhibitor dan kalsium-antagonis, keduanya sering digunakan pada pengobatan hipertensi pasien gagal ginjal kronik dan mempunyai efek proteksi pada ginjal melalui mekanisme yang berbeda.

DAFTAR PUSTAKA

Brenner BM, Meyer TW, Hosteter TH. Dietary Protein Intake and Progressive Nature of Kidney Disease: the Role of Hemodynamically Mediated Glomerular Sclerosis in Aging, Renal Ablation, and Intrinsic Renal Disease. N Engl J Med 1982; 307: 652-9.

Klahr S, Schreiner G, Ichikawa I. The Progression of Renal Disease. N Eng J Med 1988; 318: 1657-66.

Jacobson HR, Klahr S. Chronic Renal Failure: Pathopsiology, Management. Lancet 1991; 338: 419-23.

Muller GA, Schettler V, Muller CA, Strutz F. Prevention of Progression of Renal Fibrosis: How Far are We? Kidney Int 1996; 49 (Suppl 54): S75-S82.

Anderson S, Meyer TW, Rennke HG, Brenner BM. Control of Glomerular Hypertension Limits Glomerular Injury in Rats with Reduced Renal Mass. J Clin Invest 1985; 76: 612-9.

Brazy PC, Stead WW, Fitzwiliam JF. Progression of Renal Insufficiency: Role of Blood Pressure. Kidney Int 1989; 35: 760-4.

Omata K. Kanazawa M, Sato T, Abe F, Saito T, Abe K. Therapeutic Advantages of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Chronic Renal Disease. Kidney Int 1996; 49 (Suppl 55): S57-S62.

Purkerson ML, Joist JH, Yates J, Klahr S. Role of Hypertension and Coagulation in the Progressive Glomerulopathy of Rat with Subtotal Renal Ablation. Mineral Electrolyte Metab 1987; 13: 370-6.

Djakanovic L, Susic D, Javanovic D, et. al. Effects of Catopforil and Hydralazine on Progression of Adriamycin Nephropathy in Spontaneously Hypertensive Rats. Isr J Med Sci. 1994; 30: 742-6.

Kobayashi S, Hishida A. Effects of a Calcium Antagonist, Manidipine, on Progressive Renal Injury Associated with Mild Hypertension in Remnant Kidneys. J Lab Clin Med 1995; 125: 572-80.

Sampson MJ, Griffith VS, Drury PL. Blood Pressure, Diet and the Progression of Nephropathy in Patients with Type I Diabetes and Hypertension. Diabetic Med 1994; 11: 150-4.

Dillon JJ. The Quantitative Relationship Between Treated Blood Pressure and Progression of Diabetic Renal Disease. Am J Kidney Dis 1993; 22: 798-802.

Baba T, Murabayashi S, Tomiyama T, Takebe K. Uncontrolled Hypertension is Associated with a Rapid Progression of Nephropathy in Type 2 Diabetics Patients with Proteinuria and Preserved Renal Function. Tohoku J Exp Med 1990; 311-18.

Marcelli D, Locatelli F, Alberti D, et al. Hypertension as a Factor in Chronic Renal Insufficiency Progession in Polycyctic Kidney Disease. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 (Suppl. 6): 15-17.

Wight JP, Brown CB, El Nahas AM. Effects of Control of Hypertension on Progressive Renal Failure. Clin Nephrol 1993; 39: 305-11.

Alberti D, Locatelli F, Graziani G, et al. Hypertension and Chronic Renal Insufficiency: the Experience of the Northen Italian Cooperative Study Group. Am J Kidney Dis 1993; 21: 124-30.

Anderson S, Brenner BM, Progressive Renal Disease: a Disorder of Adaption Q J Med 1989: 70: 185-9.

Campese VM, Bigazzi R. The Role of Hypertension in the Progression of Renal Disease. Am J Kidney Dis 1991; XVII: 43-7.

Raij L, Azar S, Keane WF. Role of Hypertension in Progressive Glomerular Imune Injury. Hypertension 1985; 7: 398-404.

Tollin JP, Raij L. Antihypertensive Therapy and the Progression of Renal Disease. Are There Renoprotective Drug? Semin Nephrol 1911; 11: 538-48.

Johnson RJ, Alpers LE, Yoshimura A, et. al. Renal Injury from Angiotensin II-Mediatedhypertension. Hypertension 1992; 19: 464-74.

Yoshida Y, Fogo A, Ichikawa I. Glomerular Hemodynamic Changes vs Hypertrophy in Experimental Glomerular Sclerosis. Kidney Int 1989; 35: 654-60.

Salmond R, Seney FD Jr. Reset Tubulo Glomerular Feed Back Permits and Sustains Glomerular Hyperfunction After Extensive Renal Ablation. Am J Physiol 1991; 260: F395-F401.

Wolf G, Neilson EG. Angiotensin II as A Renal Growth Factor. JASN 1993; 3: 1531-40.

Kagami S, Border W, Miller DE, Noble NA. Angiotensin II Stimulates Extracellular Matrix Synthesis Through Induction of Transforming Growth Factor-β. J Clin Invest 1994; 93: 2431-40.

Riser BL, Cortes P, Zhao X, Bernstein J, Dumler F, Narins RG. Intraglomerular Pressure and Mesangial Streching Stimulate Extracellular Matrix Formation in the rat. J Clin Invest 1992; 90: 1932-43.

Saruta T, Kanno Y, Hayashi K, Konishi K. Antihypertensive Agents and Renal Protection: Calcium Channel Blockers. Kidney Int 1996; 49 (Suppl 55): S52-S56.

Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. N Engl J Med 1994; 329: 1456-62.

Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et. al. Long-Term Comparison Between Captopril and Nifedipine in the Progression of Renal Insufficiency. Kidney Int 1992; 42: 452-8.

Epstein M. Calcium Antagonist and The Kidney. Implication for Renal Protection. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 10): S64-S70.

Salvetti A, Giovanetti R, Arrighi P, Arzilli F, Palla R. What Effects Does Blood Pressure Control Have on the Progression Toward Renal Failure? Am J Kidney Dis 1993; 21 (Suppl. 3): 10-15.