Pendahuluan
Osteolisis pada keganasan umumnya disebabkan oleh
metastasis tumor ke tulang atau oleh keganasan hematologi, seperti myeloma atau
limfoma.
Metastasis merupakan salah satu penyebab kegagalan
dalam pengobatan terhadap penyakit kanker, dan merupakan keadaan yang
didapatkan pada sekitar 30% kasus saat ditegakkan diagnosis.
Metastasis, khususnya ke tulang, dapat memperburuk
kondisi pasien. Metastasis ke vertebra dapat menyebabkan paresis atau plegia,
penyebaran ke tulang panjang dapat menyebabkan fraktur patologis. Di samping
itu dapat juga menyebabkan rasa nyeri serta kelainan metabolik berupa
hiperkalsemia.
Kekerapan
metastasis ke tulang bergantung pada jenis histologist serta lokasi tumor
primer. Namun yang paling sering adalah tumor ganas payudara, prostat, tiroid,
tumor paru, tumor ginjal dan tumor rectum (Tabel 1). Lokalisasi tulang yang
sering terkena adalah vertebra, pelvis, femur, dan tulang tengkorak (Tabel 2
dan Tabel 3).
Mekanisme Metastasis ke Tulang
Mekanisme
metastasis ke tulang adalah secara hematologis. Hal ini disebabkan jaringan
tulang sedikit sekali atau hampir tidak mengadung jaringan limfoid. Terdapat
beberapa teori mengenai mekanisme penyebaran ke tulang:
1. Adanya
plexus batson (Batsons venous system), yang tersebar sepanjang vertebra.
2. Sinusoid
sumsum tulang banyak mengandung mikrokapiler dan berakhir dengan endotel satu
lapis sehingga memudahkan sel kanker lewat dan bersarang di tulang.
3. Produk
resorpsi tulang bone derived factors,
pada penyelidikan in vitro bersifat
kemotaksis, menyebabkan adhesi, agregasi dan dapat merangsang pertumbuhan sel,
bagi tumor tertentu, sehingga sel kanker cenderung bersarang di tulang.
4. Beberapa
sitokin yang bersifat pendorong pertumbuhan bagi sel kanker, ternyata terdapat
di sumsum tulang dengan konsentrasi yang cukup tinggi.
5. Diduga
sel kanker mempunyai reseptor tulang.
Tabel 1. Kekerapan metastasis ke tulang dari hasil otopsi dan pemeriksaan
radiologi
|
Tumor
Primer
|
Otopsi
(%)
(Gulasko,
1986)
|
Kekerapan
dari hasil skintigrafi (%)
(Gulasko,
1986)
|
Skintigrafi
(%)
(Nugroho
P. dkk, 1996)
|
|
Payudara
Prostat
Tiroid
Ginjal
Paru
Gastrointestinal
Rektum
Kandung
Kemih
Serviks
Ovarium
Hati
|
50-85
60-85
28-60
33-60
32-60
3-10
8-60
42
50
9
16
|
84
70
43
60
64
-
61
-
56
-
-
|
29
-
6
-
11
-
-
6
11
-
6
|
Tabel
2. Lokasi kerusakan tulang pada berbagai
jenis tumor
|
Tumor
|
Sebaran
Kerusakan Tulang (%)
|
||||
|
Tulang
Belakang
|
Iga
|
Pelvis
|
Tulang
Panjang
|
Tulang
Kepala
|
|
|
Payudara
Paru
Prostat
Serviks
Kandung
Kemih
Rektum
|
60
43
60
26
47
36
|
59
65
50
22
53
29
|
38
25
57
43
47
43
|
32
27
38
43
7
43
|
28
16
14
26
13
21
|
Dikutip
dari: Tafe AJ. (1975)
Tabel
3. Lokasi kerusakan tulang pada berbagai
jenis tumor di RS Kanker Dharmais
|
Sifat
Lesi
|
Jumlah
Kasus
|
Kekerapan
(%)
|
|
Tunggal
Multipel
Lokasi:
Vertebra
Femur
Iga
Skapula
Iskium
Sakro iliakal
Humerus
Ileum
Tarsal
|
2
15
8
6
4
3
3
2
2
1
1
|
10
88
47
35
23
18
18
12
12
6
6
|
(Prayogo
N, 1996)
Patogenesis Metastasis dan
Osteolisis
Metastasis dimulai dari lepasnya sel tumor dari
lokasi primer, selanjutnya bergantung pada karakter tumor dan kesuburan
lingkungan sekitar tempat implantasi tumor yang akan menentukan perkembangan
sel metastasis tersebut.
a. Pengaruh
Faktor Tumor
Sebelum
sel tumor metastasis, telah terdapat beberapa faktor yang menguntungkan untuk
terjadinya metastasis. Beberapa tumor tertentu mengeluarkan protein tumor yang
mempunyai efek mengaktivasi osteoklas untuk menyerap tulang dan menghasilkan
produk dari penyerapan tulang sehingga terjadilah osteolisis.
Protein tersebut antara
lain:
1. Peptida
yang berhubungan dengan hormon paratiroid umumnya dikeluarkan oleh tumor
payudara, karsinoma ginjal, dan karsinoma paru.
2. Prostaglandin,
khususnya prostaglandin E2
3. Transforming growth factor-α,
perangsang osteoklas yang potensial.
4. Captheosin D;
suatu protease lisosom dapat menghancurkan matriks ekstra sel.
5. Faktor
pengaktivasi osteoklas atau Osteoclast
activating factor (OAF), umumnya diproduksi oleh sel mieloma.
Semua protein tumor ini mengaktivasi
osteoklas dan terjadi proses osteolisis serta degradasi matriks tulang,
menghasilkan suatu lingkungan dimana sel tumor dapat tertanam dan berkembang.
b. Faktor
Lokal
Pada
lokasi penyerapan tulang (osteolisis), sisa tulang akan menghasilkan zat yang
bersifat kemotaksis, mengundang sel radang. Pada sel-sel sekitar lokasi dimana
tumor bersarang, akan mengadakan reaksi inflamasi dengan mengeluarkan beberapa
sitokin antara lain:
1. Interleukin-1
(IL-1)
2. Faktor
nekrosis tumor
3. Limfatoksin
(TNFa)
4. Interleukin-6
(IL-6)
Semua sitokin tersebut merupakan
perangsang osteoklas untuk menyerap tulang yang potensial. Khusus IL-6 pada
penyelidikan yang telah dilakukan bersifat menambah potensi IL-1, TNF dan LT.
Pemberian monoklonal antibodi untuk mengikat IL-6 ternyata dapat menghambat
IL-1 menginduksi penyerapan tulang.
c. Faktor
Pertumbuhan
Di
samping protein tumor dan sitokin di atas terdapat beberapa faktor pertumbuhan
(growth factor) yang diproduksi oleh
tulang maupun sel tumor. Growth factor
tersebut normal berfungsi sebagai pembangun tulang dan sebagai sparing proses penyerapan tulang.
Produksi berlebihan zat tersebut oleh suatu sebab, misalnya pada kanker prostat
dapat menyebabkan osteosklerotik.
Faktor-faktor tersebut
antara lain:
1. Transforming growth factor beta
(TGF-β)
TGF-β kompleks dalam
tulang merangsang osteoklas.
2. Platelet-derived growth factor
(PDGF), dapat merangsang osteolisis namun di lain pihak dapat juga merangsang
sintesis kolagen.
3. Insulin-like growth factor,
menstimulasi bone formation.
Jadi pada tumor, osteolisis merupakan
akibat aktivasi osteoklas yang berlebihan sebagai akibat disekresinya protein
tumor maupun faktor lokal yang keduanya akan merangsang osteolisis yang jauh
lebih dominan dibanding dengan pembentukan tulang.
Dampak Metastasis ke Tulang
Metastasis ke tulang akan menyebabkan osteolisis,
dan selanjutnya mempunyai dampak buruk terhadap tubuh, antara lain:
1. Hiperkalsemia
Terdapat faktor yang menyebabkan hiperkalsemia.
Pertama osteolisis yang luas, menyebabkan peningkatan kalsiumserum. Terutama
jika kemampuan sekresi kalsium ginjal menurun. Faktor kedua adalah zat humoral
yang dilepaskan sel kanker, yang dapat meningkatkan resorpsi kalsium di tubulus
distal ginjal, sehingga turut meningkatkan kadar kalsium dalam serum. Di
samping itu sel kanker dan sel tubuh yang diaktivasi oleh sel kanker dapat
memproduksi berbagai sitokin yang mampu meningkatkan aktivitas osteoklas.
2. Nyeri
Nyeri metastasis tulang
disebabkan oleh stimulasi mekanik dan kimiawi. Rangsang kimiawi diakibatkan
oleh prostaglandin E2 yang menurunkan ambang rasa nyeri serta
vasodilatasi dan edema. Rangsang mekanik yang menyebabkan nyeri antara lain:
-
Tekanan tumor pada lesi atau periosteum
yang peka nyeri.
-
Distorsi tulang akibat osteolisis.
-
Kompresi syaraf oleh tumor, serta spasme
otot akibat rangsangan syaraf tersebut.
-
Kolapsnya tulang akibat fraktur
kompresi.
3. Fraktur
Patologis
Fraktur patologis disebabkan oleh
osteolisis yang luas, sehingga struktur tulang menjadi rapuh, terutama tulang
penyangga badan. Yang paling sering mengalami fraktur patologis, adalah tulang
vertebra (80%), yang selanjutnya menyebabkan paraplegia serta nyeri akibat
kompresi syaraf spinal. Tempat lain adalah bagian proksimal femur serta tulang
penyangga tubuh yang lain (20%). Risiko terjadinya fraktur patologis bertambah
dengan meningkatnya kerusakan tulang di korteks tulang panjang.
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan yang dilakukan adalah dengan
mengenal gejala dini metastasis ke tulang, membuat diagnosis dini dan
memberikan pengobatan.
1. Gejala
Metastasis Tulang
1.1. Nyeri
Tulang
Salah satu gejala awal
adalah adanya nyeri, bisa dimulai dengan nyeri ringan, makin lama makin berat
bahkan kadang-kadang sulit diatasi. Penyebabnya adalah rangsang kimiawi dan
mekanik seperti yang sudah diutarakan di atas.
1.2. Hiperkalsemia
Hiperkalsemia akan
menyebabkan gangguan fungsi berbagai organ sebagai berikut:
-
Sistem neuromuskular: apatis, depresi,
gelisah-koma, lemah, lesu.
-
Sistem kardiovaskular: masa sistolik
memendek, gelombang T memendek, interval QT memanjang.
-
Ginjal: poliuri, kehilangan
kalium-natrium, azotemia, nefrokalsemia.
-
Sistem gastrointestinal: anoreksia, nausea, vomitus, nyeri perut.
-
Lain-lain: dehidrasi, alkalosis
metabolik.
1.3. Fraktur
Patologis
Fraktur patologis dapat terjadi sewaktu-waktu,
paling sering pada tumor payudara. Gejala seperti fraktur pada umumnya fraktur
patologis terjadi pada lesi, namun dapat pula terjadi pada daerah penahan
beban, misalnya proksimal femur akibat osteolisis sistemis yang disebabkan sel
kanker. Imobilisasi dapat mengurangi risiko fraktur, namun di lain pihak
menyebabkan tulang lemah dan rapuh akibat osteoporosis.
2. Diagnosis
Dini
2.1. Gejala
Klinis
Adanya gejala-gejala
seperti nyeri, hiperkalsemia dan fraktur patologis pada seorang pasien kanker
harus diwaspadai adanya metastasis ke tulang.
2.2. Radiologi
Beberapa pemeriksaan
radiologis dapat menunjukkan adanya metastasis ke tulang.
a. Foto
Polos:
Kurang sensitif, tetapi
lebih spesifik. Kelainan berupa lesi osteolitik di daerah medulla, jarang
osteoblatik, biasanya multipel.
b. Bone Scan:
Lebih sensitif, tetapi
tidak spesifik. Dapat mendeteksi metastasis lebih awal sebelum terlihat di foto
polos. Dapat terkacaukan antara progresivitas penyakit dengan proses
penyembuhan tulang. Hal ini karena afinitas radiofarmaka pada osteoblas yang
banyak terdapat pintu pada proses pembentukan tulang.
c. Computerized Tomographic Scanning:
sensitif tetapi jarang dipakai.
d. Magnetic resonance imaging:
sensitif untuk mendeteksi infiltrasi ke jaringan tulang, sampai ke rongga
sumsum tulang. Dapat mendeteksi lebih dini metastasis di tulang.
2.3. Biopsi
Dengan biopsi aspirasi
jarum halus (FNAB) yang dipandu oleh CT-Scan.
2.4. Petanda
Resorpsi Tulang
Beberapa petanda produk
sel dapat mendeteksi lebih dini metastasis tulang.
a. Hidroksiprolin
Urin
Bagian dari matriks
tulang (kolagen); indikator yang sensitif untuk mendeteksi destruksi tulang,
juga untuk mendeteksi respon terhadap pengobatan.
b. Fosfatase
alkali dan fosfatase asam dari serum
Fosfatase alkali
berasal dari osteoblas; berhubungan erat dengan peningkatan aktivitas osteoblas
dan remodeling tulang. Fosfatase asam
berasal dari osteoklas. Adanya peningkatan mencerminkan peningkatan aktivitas
osteoklas. Namun apabila terdapat peningkatan kadar fosfatase alkali tulang
harus dipertimbangkan kemungkinan adanya aktivitas osteoklas dari tulang non
metastasis.
c. Pirimidium
Urin
Petanda kerusakan
kolagen; lebih spesifik. Zat ini masuk sirkulasi dan dikeluarkan lewat urin.
Zat ini spesifik, tersebar terutama dalam tulang dan gigi.
Gejala-gejala nyeri, hiperkalsemia,
fraktur patologis pada seorang penderita kanker merupakan petunjuk kuat akan
adanya metastasis.
Pemberian
Pengobatan
Pada dasarnya metastasis merupakan suatu fase lanjut
dari tahapan penyakit kanker, sehingga sasaran pengobatan adalah memperpanjang
masa harapan hidup dan memperbaiki kualitas hidup. Tujuan utama penanganan
bidang onkologi medik pada metastasis tulang adalah sebagai berikut:
1.
Mencegah terjadinya kerusakan pada
medulla spinalis.
2.
Mencegah fraktur tulang-tulang terutama
tulang penyangga tubuh.
3.
Mencegah/mengobati hiperkalsemia.
4.
Menghilangkan nyeri.
5. Mencegah
osteolisis lebih lanjut.
1.
Mencegah kerusakan medulla spinalis dan
fraktur tulang penyangga tubuh.
Harus
dilakukan tindakan preventif sebelum terjadi fraktur. Profilaksis fiksasi bisa
dilakukan secara internal maupun eksternal. Bila terjadi kompresi fraktur harus
dilakukan dekompresi syaraf sebelum 48 jam, guna mencegah deficit neurologis.
Kadang-kadang diperlukan laminektomi di samping radiasi atau kemoterapi.
Pada
tumor payudara dengan metasatasis tulang, pemberian klodronat 1600 mg/hari
selama 12 bulan dapat mengurangi destruksi tulang sehingga memperbaiki kualitas
hidup. Mekanismenya adalah dengan mengurangi osteolisis dan merangsang
osteoblas sehingga terjadi pembentukan tulang baru dan memperkuat struktur tulang.
Hal ini merupakan salah satu prioritas utama dalam penatalaksanaan metastasis
tulang karena dapat menyebabkan gangguan motorik sistem maupun sensorik yang
ireversibel.
Skrining
dimulai dengan pemeriksaan fisik dan meneliti gejala dan tanda-tanda yang mencurigakan
adanya metastasis pada tulang punggung. Gejala yang sering dijumpai adalah
parestasi, hipestasi, parese dan nyeri. Segala upaya harus dilakukan agar dapat
mengobati metastasis pada tulang punggung secepatnya karena apabila telah
terjadi parese acapkali keadaannya menjadi tidak dapat dipulihkan kembali.
Dimulai
dengan membuat gambaran radiologis biasa. Apabila hasilnya negatif perlu dibuat
sidikan tulang atau bone scan bahkan
sampai MRI. Pengobatan yang diberikan bergantung pada sensitifitas jenis kanker
yang diderita. Yang penting adalah mengidentifikasi metastasis tersebut
secepatnya, dapat operatif, kemoterapi atau radiasi.
Hal yang sama
dilakukan pula pada keadaan-keadaan dimana dijumpai metastasis pada tulang
penyangga seperti femur, tibia, fibula dan sebagainya.
2.
Hiperkalsemia
a.
Rehidrasi; dengan NaCl 0,9% dan
diuretika (furosemid), untuk memulihkan cairan ekstra sel dan guna mencegah
ikatan kalsium natrium diabsorpsi kembali di tubulus ginjal. Diberikan 200-400
cc/jam. Hati-hati dengan edema paru atau gagal jantung.
b.
Glukokortikoid; Prednison dan
sejenisnya, 40-100 mg/hari, terutama untuk hiperkalsemia oleh karena keganasan
hematologic.
c.
Kalsitonin; kalsitonin salmon dosis
2-8IU/kg sc, cepat menurunkan kadar kalsium serum. Dalam 2-4 jam sudah terlihat
efek penurunan kadar kalsium, dengan puncak kerja hari ke 2 – ke 4.
Mekanismenya adalah dengan cara menghambat osteoklas dan efek kalsiuretik.
Kalsitonin berguna untuk pengobatan hiperkalsemia baik fase akut maupun fase
kronik. Lebih efektif bila diberikan bersamaan dengan glukokortikoid. Potensi
untuk mempertahankan normokalsemia sekitar 30%.
d.
Klodronat; sangat efektif untuk
menurunkan kadar kalsium serum. Potensinya mencapai 80%. Bersifat osteoklas inhibitor, mengubah morfologi osteoklas,
mengurangi pembentukan dan menghambat proliferasi osteoklas. Pada pasien
keganasan hiperkalsemia yang resisten terhadap rehidrasi, pemberian klodronat
100-300 mg/hari selama 3-10 hari, penurunan kadar kalsium yang signifikan
terlihat mulai jam ke 24-48, dan normokalsemia tercapai pada hari ke 4-5, dan
normokalsemia tetap bertahan hingga hari ke 10-14. Efektivitas mencapai 89%
pasien dari 27 kasus.
e. Pamidronat
suatu bifosfonat baru dengan potensi lebih kuat dari klodronat, serta bersifat long acting, dengan dosis 60 mg per
infuse, sangat efektif untuk menurunkan kadar kalsium dan dapat mengendalikan
kadar kalsium dengan pemberian sebulan sekali.
3.
Pengobatan Nyeri
Pengobatan
dasar adalah dengan analgesik. Tahap pertama adalah dengan analgesik non opiat
bisa diberikan parasetamol 4-5 kali sehari 500 mg, atau obat anti inflamasi
non-steroid (OAINS), misalnya aspirin 4x500 mg. Bila nyeri tetap ada atau
bertambah bisa diberikan opiat lemah dengan analgesik sederhana atau OAINS,
misalnya parasetamol 500 mg ditambah kodein 20-30 mg 4-5 kali sehari. Bila
sakit tetap ada bisa diberikan opiate
kuat dengan analgesik simpel atau OAINS, misalnya tablet morfin dengan dosis
5-250 mg tiap 4 jam atau morphine control
release tablet (MST) dengan dosis 20-600 mg 2 kali sehari. Opiat kuat yang
lain seperti petidin tidak lebih kuat dibanding morfin. Akhir-akhir ini dipakai
fentanil yang khasiat analgesiknya lebih kuat dibanding morfin.
a.
Kalsitonin
Hormon
kalsitonin di samping dapat menurunkan kadar serum kalsium diketahui dapat
mempunyai sifat analgesik. Pemberian salmon kalsitonin dengan dosis 100 IU/hari
selama 28 hari dapat mengurangi konsumsi kebutuhan analgesik dan mengurangi
durasi dan intensitas rasa nyeri.
b.
Klodronat
Senyawa
ini adalah analog pirofosfat yang mempunyai afinitas tinggi terhadap jaringan
tulang. Pada waktu tulang diresorpsi klodronat dilepaskan terkumpul di area
yang diresorpsi. Kemudian klodronat menghambat osteoklas. Jadi secara tidak
langsung menghambat osteolisis yang menyebabkan nyeri. Pemberian klodronat
dosis 300 mg intravena per hari selama 5 hari dilanjutkan 2400 mg 2x sehari
selama 14 hari dapat mengurangi kebutuhan analgesik.
c.
Radioterapi
Radiasi ternyata efektif mengurangi
rasa sakit metastasis tulang dalam waktu 24-48 jam. Dilakukan radiasi lokal
pada lesi atau lapangan yang luas (hemibody
radiasi). Dosis optimal adalah membunuh tumor tanpa merusak sumsum tulang. Efek
samping adalah perapuhan tulang karena osteoporosis.
4.
Mencegah Osteolisis pada Tulang-tulang
Lain
Osteolisis
sistemik yang disebabkan oleh tumor, disamping diobati dengan terapi spesifik
terhadap tumor primer misalnya kemoterapi dan terapi hormonal, dapat diberikan
obat yang bekerja menghambat osteolisis. Obat ini menghambat aktivitas
osteoklas, merangsang osteoblas, akibatnya menghambat osteolisis oleh karena
tumor, dan mempunyai efek mengurangi nyeri, mengurangi risiko hiperkalsemia dan
memperbaiki struktur tulang dan secara tidak langsung meningkatkan kualitas
hidup. Obat yang bekerja demikian diantaranya adalah kalsitonin dan klodronat.
Pengobatan
metastasis secara umum yang akan dilakukan, tidak boleh lebih memperburuk
kondisi pasien. Kemoterapi yang diberikan sebaiknya yang spesifik terhadap
target organ; hindarkan kemoterapi yang berspektrum luas dengan efek samping
yang merugikan. Terapi hormonal biasa diberikan pada tumor payudara dan tumor
prostat. Tetapi di lain pihak pada tumor payudara pemberian anti-estrogen malah
dapat memperburuk kondisi dengan memperberat nyeri, hiperkalsemia, dll. (tumor flare).
Kesimpulan
1.
Osteolisis biasanya sebagai akibat
metastasis tulang merupakan salah satu komplikasi yang amat berbahaya pada
kanker.
2.
Proses terjadinya osteolisis metastasis
pada tulang cukup rumit.
3.
Gejala yang timbul berkisar dari nyeri
sampai dengan fraktur patologis.
4.
Di samping itu dapat terjadi
hiperkalsemia yang dapat fatal
5.
Nyeri pada metastasis tulang cukup hebat
dan menurunkan kualitas hidup pasien.
6.
Pengobatan metastasis tulang yang
disertai osteolisis berkisar dari radiasi sampai dengan operasi dan kemoterapi
paliatif sampai dengan berbagai obat penghambat osteolisis dan derivat,
ternyata cukup efektif untuk nyeri dan osteolisis.
DAFTAR
PUSTAKA
deVita V. Cancer Principle and Practice
of Oncology. Section 4, 4th Edition. Philadelphia. JB Lippincot
Company. 1993.
Bonnadona G. Handbook of Medical
Oncology. 3th Edition, Philadelphia. WB Saunders Company. 1985.
Powels T. A New Approach to The
Treatment of Cancer Induced Osteolysis. Royal Meresden Hospital Sutton, Surrey,
U.K. Mediqe Ltd. 1992.
Powels T. Bone Metastasis: New
Prespective in The Management of Advanced Breast Cancer. Royal Maresden
Hospital, Sutton Surrey, U.K. Mediqe Ltd. 1992.
Rubens RD, Fogelman I (ed). Bone
Metastasis Diagnosis and Treatment. New York, Springer-Verlag. London-Berlin
Heidelberg. 1991.
Rubens RD. Biphosphonates and Metastatic
Bone Disease. New York. The Partenon Publishing Group Ltd. 1994.
Reksodiputro AH, Prayogo N. Penanganan
Metastasis Tulang dari Segi Onkologi Medik. 1995. Seminar Sehari “Current
Challenges and Future Directions in The Treatment of Bone Resorption in
Metastatic Process” Jakarta, 27 Januari 1995.
